Муковисцидоз — наследственная болезнь с распространённым поражением экзокринных желёз, характеризующаяся кистозным перерождением поджелудочной железы, желёз кишечника и дыхательных путей из-за закупорки их выводных протоков вязким секретом, вызвана мутацией в гене белка, обеспечивающего функцию хлоридного канала.
Патологический ген локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 – 1:2500 новорожденных. В России в среднем частота болезни 1:10000 новорожденных. Частота гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5 %.
За последние четыре десятилетия внедрение методов лечения, направленных исключительно на смягчение клинических проявлений данного заболевания, способствовало улучшению качества жизни пациентов, страдающих муковисцидозом, а также увеличению средней продолжительности их жизни с 11 до 37 лет.
В недавно опубликованной статье Рэмси и соавт. (Ramsey), приводят первые доказательства того, что терапия ивакафтором, действие которого направлено на устранение последствий G551D мутации гена CFTR, ведет к статистически достоверному снижению выраженности симптомов и признаков муковисцидоза у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых имеется хотя бы одна G551D аллель.
Ген CFTR кодирует последовательность аминокислот регуляторного трансмембранного белка муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), который относится к семейству ABC транспортеров (от ATP-binding cassette). Белок CFTR является цАМФ-активируемым хлоридным каналом клеточной мембраны, который обеспечивает транспорт хлора и других ионов.
Ген CFTR экспрессируется не только в лёгких, но также в других тканях (почках, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, семявыносящих протоках, протоках потовых желез и др.). За счет данного гена обеспечивается процесс секреции.
Мутации в гене CFTR приводят к нарушению секреции, из-за чего секрет различных желез становится более вязкими, и его выделение затрудняется. В результате развивается поражение различных органов и тканей, которое опосредует характерную для муковисцидоза клиническую картину.
Cообщение Рэмси и соавт. в каком-то смысле подытоживает длительные исследования, отправной точкой которых можно считать открытие гена муковисцидоза в 1989 году. Тогда было продемонстрировано, в каком гене локализуется основной дефект.
Затем были проведены скрининговые исследования, посредством которых были выявлены препараты, подходящие для лечения муковисцидоза, после чего были проведены исследования на клеточных, животных моделях и, наконец, ранние клинические испытания на пациентах, продемонстрировавшие обнадеживающие результаты.
Проведенные исследования свидетельствуют о том, что ивакафтор способствует значительному снижению выраженности симптоматики со стороны органов дыхания, снижению концентрации ионов хлора в секрете потовых желез, а также набору веса при отсутствии значимых побочных эффектов.
Несмотря на широко распространенное мнение о том, что устранение основного патофизилогического генного дефекта, характерного для больных муковисцидозом, может оказаться недостаточно эффективным, так как у них к моменту рождения уже имеется стойкое нарушение функций дыхательных путей, лечение ивакафтором сопровождалось клинически значимым улучшением показателей легочной функции, и заболевание у таких пациентов протекало так же, как у пациентов с легкими формами функциональных нарушений, хотя у большинства пациентов полного восстановления функции легких добиться не удалось.
Пока еще не ясно, тормозит ли ивакафтор дальнейшее прогрессирование поражения респираторной системы. В настоящее время у пациентов, страдающих муковисцидозом, поражение легких прогрессирует так медленно, что многих из них необходимо наблюдать в течение многих лет, и лишь после этого можно будет сказать, тормозится ли у них патологический процесс.
Второй ключевой вопрос заключается в том, активирует ли ивакафтор другие аллели гена CFTR, достигающие поверхности клеток; в случае положительного ответа этот препарат может помочь значительно большему числу пациентов, по сравнению с 4-5%, у которых имеется конкретная G551D мутация.
Наибольшую выгоду от аллель-специфической терапии должны получить пациенты с наиболее распространенной мутацией CFTR гена, а именно, с мутацией ΔF508-CFTR, встречающейся более чем у 90% пациентов с муковисцидозом, проживающих на территории США. В России данная мутация наблюдается, по меньшей мере, у половины пациентов с муковисцидозом.
In vitro, ивакафтор стимулирует активность ΔF508-CFTR, но в значительно меньшей степени, чем в случае со стимуляцией G551D аллели. Достаточно ли данного уровня стимуляции для достижения клинически значимого эффекта, пока не ясно. ΔF508-CFTR расщепляется в эндоплазматическом ретикулуме.
Обусловлено это тем, что отбраковочной системой клетки этот белок воспринимается как неправильно свернутый. Незначительное количество оставшегося белка, достигающего поверхности клеток, появляется на поверхности клетки значительно реже, а удаляется из мембраны значительно активнее, чем дикий тип этого белка. Именно из-за этих сложностей можно предполагать, что в лечении данного заболевания обойтись одним препаратом не получится.
Тем не менее, успех использования ивакафтора может служить толчком для дальнейшего развития аллель-специфической терапии. В клинических исследованиях также изучается возможность использования препаратов, улучшающих процессинг ΔF508-CFTR и препаратов, избирательно подавляющих стоп-кодоны, образующиеся в результате точечных мутаций.
Создание ивакафтора – это большое достижение, являющийся прямым следствием открытия в 1989 году гена, ответственного за развитие муковисцидоза с последующими глубокими и всеобъемлющими фундаментальными исследованиями, выполнявшимися совместно учеными и представителями фармацевтической промышленности.
Инвестиции в исследовательскую инфраструктуру и проекты, осуществляемые на протяжении длительного времени завершились созданием препарата, который способен излечить некоторых пациентов, страдающих муковисцидозом и значительно улучшить прогноз у других пациентов.
Важное значение имеют также сопутствующие открытия, а именно, выявление ингибиторов трансмембранных белков, ответственных за транспорт ионов хлора (CFTR каналов) у больных холерой, расшифровка особенностей функционирования защитных механизмов респираторной системы, а также открытие генов, модифицирующих течение муковисцидоза.
Каждое из этих открытий имеет важное прикладное значение, так как может использоваться в лечении соответствующих патологических состояний. Даже в этом случае, когда имелись практически оптимальные условия для научно-исследовательской работы, потребовалось более 20 лет на то, чтобы после открытия гена, ответственного за возникновение муковисцидоза, получить результаты, которые можно использовать в клинической практике для лечения этого тяжелого заболевания.
Поэтому можно с большой степенью уверенности надеяться на то, что проект «Геном человека» все же оправдает ожидания ученых и будет способствовать появлению все большего числа открытий, которые можно будет использовать для лечения различных заболеваний.
Не менее значимыми, по сравнению с этим сообщением, являются и остающиеся не решенными вопросы.Безопасен ли ивакафтор для новорожденных и детей? Безопасен ли его прием в течение многих лет?
Несмотря на то, что при муковисцидозе некоторые органы поражаются еще во время внутриутробного развития ребенка, например, у новорожденных имеется врожденное отсутствие семявыносящего протока, а также большая вероятность значимого поражения поджелудочной железы, наиболее серьезные осложнения – поражение легких и печени – возникают после рождения.
Возникает закономерный вопрос, в случае назначения ивакафтора до возникновения легочной патологии, сможет ли он предотвратить ее? Хотелось бы, чтобы практически у всех пациентов G551D-CFTR мутация выявлялась до появления легочной патологии, в результате чего своевременное назначение ивакафтора позволило бы им вести нормальную жизнь.
Не вызывает сомнений, что создание нового препарата, направленного непосредственно на причину муковисцидоза – это огромный шаг в лечении этого заболевания. Но это не просто очередное средство для продления жизни – это первый из новой группы этиологически направленных препаратов, который доказал свою клиническую эффективность.
Достигнутое детальное понимание механизмов развития муковисцидоза на молекулярном и клеточном уровне позволит создавать новые и новые препараты, более эффективные и более безопасные.
Однако не стоит забывать о необходимости комплексного воздействия на проблему: как было указано выше, чем позднее выявлено данное заболевание, тем меньше терапевтические возможности у нового препарата.
Что ж, посмотрим, как будет развиваться данное направление – будем надеяться, что уже через несколько десятилетий муковисцидоз уже не будет представлять собой заболевание со столь серьёзным прогнозом.