В статье представлены современные сведения о патогенезе и подходах к диагностике и терапии открытого артериального протока (ОАП) у недоношенных детей. Приведена сравнительная характеристика маркеров гемодинамической значимости ОАП, показана роль функционирования протока в формировании ряда заболеваний, характерных для недоношенных новорожденных. Представлены исследования, посвященные различным стратегиям консервативного и оперативного лечения ОАП.
Совершенствование методик выхаживания новорожденных в нашей стране, широкое использование препаратов сурфактанта не только значительно увеличило выживаемость недоношенных новорожденных, но и поставило перед неонатологами новые проблемы. Одна из них — открытый артериальный проток (ОАП).
В течение длительного времени в нашей стране не было официально зарегистрированных препаратов для медикаментозной коррекции этого состояния, возможность хирургического лечения недоношенных детей также была представлена в небольшой части неонатальных реанимационных отделений. Диагностические подходы и показания к терапии нередко были заимствованы из протоколов ведения доношенных новорожденных с врожденными пороками сердца (ВПС).
До конца 90-х годов XX века в отечественной литературе встречались единичные упоминания о проблеме ОАП у недоношенных детей [1-3]. В результате в России до последнего времени отсутствовали единые диагностические и терапевтические подходы в отношении ОАП у недоношенных новорожденных. В представленном материале мы бы хотели обобщить международный и отечественный опыт в отношении совершенствования знаний о физиологии персистирования артериального протока (АП) у недоношенных новорожденных, современных подходах к диагностике и терапии этого состояния.
Историческая справка. Впервые фетальное кровообращение было описано еще Галеном (130-200 гг.). В 1583 г. итальянский врач и анатом Леонардо Боталио повторно обнаружил и описал сосуд, соединяющий аорту и легочную артерию, и назвал его АП. Базельская спецификация 1895 г. присвоила этому сосуду его имя. Об установлении клинического диагноза ОАП сообщил впервые Bernuts в 1847 г. В 1907 г. Munro выступил на заседании Филадельфийского хирургического общества с идеей оперативного лечения ОАП.
Первую в мире успешную операцию по закрытию ОАП в 1938 г. выполнил общий хирург R. Gross у пациента 7 лет. Первая подобная успешная операция в нашей стране была выполнена в 1948 г. А.Н. Бакулевым.
У недоношенного ребенка весом 1413 г закрытие ОАП впервые было осуществлено в 1963 г. Таким образом, в течение 13 лет, до 1976 г, когда впервые для закрытия ОАП был применен индометацин, хирургическое лечение оставалось единственным способом терапии ОАП у недоношенных детей. С 1995 г. в мире помимо индометацина с целью закрытия ОАП используется также ибупрофен, имеющий ряд преимуществ. В октябре 2008 г. в России был зарегистрирован первый препарат для закрытия ОАП у недоношенных детей -Педеа®.
Распространенность. ОАП — одно из патологических состояний, характерных для глубоконедоношенных новорожденных, в особенности страдающих респираторным дистресс-синдромом (РДС). Частота встречаемости ОАП обратно пропорциональна гестационному возрасту (ГВ) и массе тела (МТ) при рождении. Так, у новорожденных с ГВ менее 28 недель и с МТ менее 1000 г потребность в лечении ОАП составляет 55-70% [4]. По данным Fanaroff А.А. и соавт. [5], частота гемодинамически значимого функционирующего АП (ГЗФАП) у новорожденных с очень низкой МТ при рождении (ОНМТ) составляет от 13% у детей МТ 1251-1500 г до 49% у новорожденных с МТ 501-750 г [5].
Диагноз ОАП ставится обычно в том случае, если он не закрывается самостоятельно к 72 ч жизни [6, 7]. АП является одним из основных компонентов кровообращения плода — это сосуд, соединяющий левую легочную артерию и нисходящую аорту. Высокое легочное сосудистое сопротивление (вследствие констрикции легочных артериол) и низкое сопротивление сосудов плаценты поддерживают направление тока крови справа налево через АП и обратно к плаценте [8, 9].
Направление шунтирования крови. Вопросы терминологии. Вопрос о направлении тока крови по АП является основополагающим для определения клинической значимости шунта. Существует распространенное заблуждение о том, что, несмотря на нарушение закрытия АП у недоношенных детей после рождения, давление в системе легочной артерии настолько высоко, что в первые дни жизни сброс крови по сосуду незначителен.
На самом деле, только у небольшой части недоношенных новорожденных давление в легочной артерии настолько высоко. У большинства недоношенных системное артериальное давление значительно превышает давление в легочной артерии, что определяет направление шунтирования крови преимущественно слева направо [10].
В иностранной литературе термин ОАП («patent ductus arteriosus») определяет шунтирование крови слева направо — из нисходящей аорты в легочную артерию. Шунтирование крови в обратном направлении — из легочной артерии в аорту — является составной частью синдрома персистирующего фетального кровообращения («persistent fetal circulation») в условиях персистирующей легочной гипертензии.
В сущности, этот термин и определяет направление тока крови, так как в норме у плода никогда не происходит лево-правого шунтирования. В то же время согласно МКБ 10 для обозначения «задержки закрытия артериального протока у новорожденного» используется термин «стойкое фетальное кровообращение у новорожденного» (код Р29.3).
Следует обратить внимание на тот факт, что две различные патологии, требующие различного лечения, имеют одинаковый код. В 2009 г. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины рекомендовала расширение перечня диагнозов до трехзначного уровня -использование кода Р29.3.1 для задержки закрытия АП у новорожденного и кода Р29.3.2 — для стойкого фетального кровообращения (персистирующей легочной гипертензии) у новорожденного.
Для обозначения персистирующего АП или врожденной аномалии развития сердца используется код «открытый артериальный проток» Q25.0 в разделе «Врожденные аномалии (пороки развития) крупных артерий» [11]. Регуляция тонуса стенки АП. Антенатальное функционирование АП достигается в результате равновесия между двумя группами факторов, способствующих закрытию протока и поддерживающих его открытым. Факторы, обеспечивающие антенатальное повышение тонуса ОАП, изучены мало. К ним относится уровень содержания внеклеточного кальция.
Доказано, что чувствительность гладкомышечной стенки ОАП к контрактильному влиянию кальция значительно выше, чем у стенок аорты и легочной артерии. Эндотелиин 1 также играет важную роль в формировании тонуса стенки АП [12, 13].
Факторы, способствующие поддержанию АП открытым, изучены значительно лучше. В первую очередь, это высокое давление крови в просвете сосуда, обусловленное высоким сосудистым сопротивлением легочных артериол [13]. Стенка АП чувствительна не только к действию простагландинов (PG), вырабатываемых в самой стенке, но и к уровню циркулирующего PGE2.
Основным источником PG является плацента, а их катаболизм происходит в ткани легких. Таким образом, у плода в условиях резко сниженного легочного кровотока создаются предпосылки для высокой концентрации PG в крови [14]. Значительная роль эндогенного оксида азота (NO), который также вырабатывается в стенке АП и поддерживает его открытым, доказана и клинически, и в эксперименте [15, 16]. Оксид углерода (СО) также является вазодилататором и обнаруживается в эндотелии и мышечной стенке АП. Количество СО, вырабатываемое стенкой АП в обычных условиях, не может значительно повлиять на его тонус, в то же время при увеличении синтеза СО, например, при эндотоксинемии возможно проявление его вазодилатирующего эффекта [14].
Как и у большинства гладкомышечных сосудов под действием гипоксии в АП происходит снижение тонуса мышечной стенки. Относительно невысокое содержание кислорода в крови плода приводит к тому, что АП остается открытым [17]. Сочетание утолщения интимы с констрикцией сосуда вследствие повышения уровня кислорода в крови приводит к функциональному закрытию АП после рождения (обычно в течение первых часов жизни). Анатомическое закрытие с дифференциацией и апоптозом клеток гладкомышечной оболочки в дальнейшем приводит к образованию артериальной связки (к 3-4-й неделе жизни) [18].
Закрытие АП после рождения. Пусковым моментом перестройки кровообращения новорожденного ребенка является перевязка пуповины и первый вдох. Прекращение пупочного кровотока (связи с плацентой) приводит к резкому снижению уровня циркулирующих PG и повышению системного артериального давления. Наполнение легких воздухом и начало газообмена приводит к снижению механического сдавления сосудов легких легочной тканью, повышению напряжения кислорода крови (РаО2), что приводит к резкому увеличению легочного кровотока и снижению сопротивления легочных сосудов.
Таким образом, направление тока по АП меняется на лево-правое, а затем в условиях низкого легочного сопротивления прекращается поток крови по АП. Значительную роль также играет постнатальное повышение уровня парциального давления кислорода крови (РаО2). Цитохром Р450, находящийся в мембране клеток мышечной сосудистой оболочки, играет роль рецептора в вазоконстрикторном влиянии кислорода на стенку АП. Кислород блокирует К+-каналы. Это приводит к деполяризации мембран и повышению содержания внутриклеточного кальция в мышечной стенке сосуда, что приводит к увеличению ее тонуса [13].
Сразу после рождения АП спазмируется, но не происходит его немедленного закрытия. Большинство регистрируемых в первую неделю жизни ОАП у доношенных новорожденных закрываются спонтанно [19]. В то же время у недоношенных новорожденных, особенно детей с экстремально низкой МТ при рождении (ЭНМТ) часто наблюдается нарушение механизмов закрытия АП. Даже в случае, если после рождения происходит функциональное закрытие сосуда, редко достигается этап глубокой ишемии мышечной стенки, что создает предпосылки для повторных открытий АП.
Кроме того, отчетливо прослеживается связь между незрелостью новорожденного, РДС, инфекционными заболеваниями и риском персистирования ОАП [13, 19, 20].
Целый ряд механизмов незрелого ребенка, описанных выше, направлен на поддержание АП открытым и после рождения. К внутренним факторам относятся незрелая мышечная оболочка, вырабатываемые стенкой АП вазодилатирующие вещества (PG, эндогенный N0). К внешним факторам можно отнести низкий уровень кортизола у недоношенных новорожденных (кортизол способствует снижению синтеза PG и снижает чувствительность стенки АП к их действию), высокий уровень циркулирующих PG [21].
Одним из факторов, способствующих выбросу PG в кровь, является, например, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), так как легочная ткань богата арахидоновой кислотой -предшественником PG [22]. К возрасту 7 дней жизни уровень PG в крови имеет тенденцию к снижению, что объясняет снижение эффективности ингибиторов циклооксигеназы в терапии ОАП. Позднее (старше 7 суток) повторное открытие АП почти всегда обусловлено инфекционным процессом вследствие выделения провоспалительных цитокинов.
Наибольшую роль в этом играет фактор некроза опухоли a (TNFa). Это медиатор воспаления, уровень которого достоверно повышен у новорожденных с поздним открытием АП, запускает метаболический каскад, в конце которого находятся в частности эндогенный N0 и PG [23]. Время закрытия АП у недоношенных новорожденных значительно варьирует.
Ряд авторов отмечает, что чем быстрее происходит констрикция сосуда в первые часы после рождения, тем вероятнее спонтанное закрытие ОАП. Исключение составляют глубоконедоношенные новорожденные (ГВ<27 нед) [13]
ОАП и БЛД. Большинство новорожденных с ОАП требуют проведения длительной ИВЛ и дотации кислорода. Кроме того, частота ОАП увеличивается с уменьшением ГВ. Таким образом, факторы риска формирования БЛД и терапевтические аспекты лечения ОАП совпадают. Кроме того, в ряде исследований было доказано, что функционирование ОАП независимо и особенно в сочетании с инфекционным процессом является фактором риска формирования БЛД [23, 32].
Повторное позднее (в возрасте более 7 суток) открытие АП и длительное его функционирование достоверно чаще приводят к формированию БЛД, чем так называемый «ранний» ОАП, регистрируемый в первую неделю жизни [33). Ряд авторов обращают внимание на тот факт, что, несмотря на очевидность утверждения о том, что функционирование ОАП является фактором риска формирования БЛД, при профилактическом применении нестероидных противовоспалительных препаратов для закрытия ОАП не происходит снижения частоты развития БЛД [34].
Вероятно, это может быть связано с тем, что на формирование БЛД в большей степени влияет длительность функционирования ОАП, а не сам факт его наличия. Кроме того, высказывается предположение, что функционирование ОАП может быть маркером незрелости, в том числе и легочной ткани.
Диагностика ОАП. Клинические признаки (систолический шум, усиленный сердечный толчок, скачущий пульс) у недоношенных новорожденных имеют низкую чувствительность в диагностике ОАП. Их значимость возрастает после 4 дней жизни. При этом гемодинамическая значимость опережает появление клинической симптоматики в среднем на 2 дня (от 1 до 4 дней) [40].
Другим классическим признаком ОАП принято считать большую систолодиастолическую разницу. Однако разницы в показателях артериального давления у недоношенных новорожденных с ОАП и без ОАП в течение первой недели жизни выявлено не было. Доказано негативное влияние ОАП как на систолическое, так и на диастолическое артериальное давление. В результате у детей с ОАП отмечалось достоверно более низкое среднее артериальное давление, но не отмечено было разницы в показателях пульсового давления [41].
Точная диагностика наличия и гемодинамической значимости АП возможна только при проведении эхо-кардиографии. Диагностическая ценность определения диаметра АП и направления шунтирования по нему не вызывает сомнений в отличие от других признаков гемодинамической значимости АП, достоверность которых широко обсуждается в медицинской литературе. В исследование Evanse и соавт. [42] были включены новорожденные с МТ при рождении менее 1500 г с минимальным шунтом через овальное окно.
Критерием, имеющим наибольшую корреляцию с показателем Qp:Qs (соотношение легочного кровотока к системному), был диаметр ОАП. При исследовании в течение первой недели жизни диаметр АП менее 1,5 мм обычно не имел гемодинамической значимости, при увеличении диаметра более 1,5 мм шунт становился гемодинамически значимым. При диаметре АП более 2 мм показатель Qp:Qs составлял более 2:1. Другим достоверным показателем является диастолический ток в постдуктальном отделе нисходящей аорты.
В нормальных условиях поток крови в этом отделе аорты однонаправленный, но при наличии функционирующего шунта поток крови в диастолу направляется в АП и при допплерографии регистрируется сначала стремящийся к изолинии, а затем ретроградный ток крови. Ретроградный поток ассоциирован с показателем Qp:Qs равным 1,6. Таким образом, легочный кровоток на 60% больше системного [19, 42]. То же происходит и на обратной стороне шунта, где возрастает диастолический поток в левой ветви легочной артерии, что тоже может являться показателем гемодинамической значимости шунта [43].
Помимо перечисленных выше критериев гемодинамической значимости шунтирования крови по ОАП используются также отношение диаметра левого предсердия к диаметру корня аорты (LA/Ao), отношение конечного диастолического размера левого желудочка к корню аорты, а также повышение индексов сосудистой резистентности в церебральных сосудах [44]. Одним из новых эхокардиографических критериев, продемонстрировавших высокую (90%) чувствительность и специфичность, является отношение сердечного выброса левого желудочка к кровотоку в верхней полой вене (LVO/SVC) [45].
Среди новых методик объективной оценки гемодинамической значимости шунта через АП обсуждаются исследование натрийуретического гормона типа В (BNUP) [46-48], кардиотропонина Т (сТпТ) [49, 50].
Ведение новорожденных с гемодинамически значимым ОАП. Существует три способа ведения недоношенных новорожденных с ОАП: консервативное ведение, хирургическое лечение, медикаментозное закрытие с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
В последнее время консервативное ведение новорожденных с ОАП активно обсуждается медицинской общественностью. Высказывается предположение, что существует некоторая категория относительно зрелых новорожденных, для которых функционирование ОАП не является опасным в отношении развития описанных выше патологических состояний. По данным литературы [51, 53], описывается спонтанное закрытие АП у 86% новорожденных (средние ГВ=28 нед, МТ=998 г), выписанных из стационара с ОАП, в течение 11 мес.
Хирургическое лечение. Доказательств каких-либо преимуществ хирургического метода лечения ОАП перед медикаментозным до настоящего времени нет. В 1983 г. было проведено многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее исходы у новорожденных, изначально в первые дни жизни оперированных по поводу функционирования ОАП и получивших лечение индометацином.
Была выявлена высокая частота пневмотораксов и ретинопатии недоношенных у оперированных детей. При этом в других исходах различий выявлено не было [54]. Работа Cassady и соавт. [55] в 1989 г. показала меньшую частоту энтероколитов в группе новорожденных, которым было проведено раннее профилактическое лигирование ОАП, в других исходах также различий отмечено не было.
Хирургический способ коррекции признается как сопряженный с большим числом осложнений. В рандомизированном исследовании Kabra и соавт. [56] было выявлено, что хирургическая коррекция повышает риск плохих неврологических исходов, значительно повышает риск тяжелой ретинопатии недоношенных.
В другом исследовании Chorne N. и соавт. [57] не было выявлено влияния проведения хирургической коррекции на увеличение риска развития неврологических осложнений, однако было отмечено, что хирургическая коррекция — независимый фактор риска развития БЛД. В большинстве работ, оценивающих отрицательное влияние хирургического лечения ОАП, имеется более длительное функционирование ОАП в группе детей, подвергшихся хирургической коррекции.
В настоящий момент в большинстве клиник хирургическая коррекция ОАП проводится при неэффективности двух курсов медикаментозной коррекции или позднем повторном открытии АП. Вопрос о том, насколько проведение операции защищает ребенка от дальнейших, характерных для функционирования ОАП осложнений остается спорным [38]. В соответствии с рекомендациями Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины хирургическая коррекция ГЗФАП проводится только новорожденным, зависимым от ИВЛ при неэффективности двух курсов медикаментозной терапии ингибиторами ЦОГ, наличии противопоказаний для их применения, при возрасте новорожденного более 7 суток [11].
Медикаментозная терапия ГЗФАП. Сравнению различных стратегий медикаментозной терапии ГЗФАП посвящено большое число исследований. Наиболее полно сравнительная характеристика этих исследований представлена в работе David В. Knight [24].
В качестве ингибиторов ЦОГ используются индо-метациниибупрофен. Оба препарата одинаково эффективны в отношении закрытия АП. Использование ибупрофена для закрытия АП было разработано как альтернатива применению индометацина. Ибупрофен значительно меньше влияет на почечный, мезентериальный и мозговой кровоток [58, 59]. В сравнительном исследовании Van Overmeire и соавт. [60] оба препарата были одинаково эффективны в закрытии ОАП, отсутствовала разница в частоте необходимости проведения повторного курса терапии, хирургической коррекции.
Отмечена меньшая частота олигурии у новорожденных, получавших ибупрофен. Мета-анализ 16 исследований (876 детей с ОНМТ, получавших ибупрофен или индометацин для лечения ОАП) показал отсутствие достоверной разницы в частоте неэффективности лечения, потребности в хирургической коррекции и смертности.
Также не было выявлено достоверной разницы в ухудшении исходов -БЛД, ВЖК тяжелой степени, перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), НЭК, перфорации кишечника, ретинопатии недоношенных. В 6 исследованиях (336 детей) был отмечен достоверно более низкий уровень креатинина крови, а в 3 исследованиях (358 детей) -достоверно меньшая частота олигурии у новорожденных, получавших ибупрофен [61].
Высокая стоимость внутривенной формы ибупрофена в сравнении с индометацином, недоступность этого препарата в ряде стран привели к тому, что стали проводиться исследования эффективности и безопасности применения ибупрофена внутрь.
На настоящий момент имеется 7 небольших рандомизированных исследова¬ний, посвященных этой проблеме (общее число вклю¬ченных в исследования — 208 детей) и подтверждаю¬щих эффективность препарата в закрытии ОАП [62, 63]. Однако имеется несколько сообщений о серьезных осложнениях, связанных с назначением ибупрофена через рот — развитии острой почечной недостаточности [64] и перфорации кишечника [65], что не позволяет рекомендовать этот способ терапии ОАП.
Одним из наиболее дискуссионных вопросов в ведении детей с ОАП остается время начала лечения НПВП. Сразу следует отметить, что препарат, зарегистрированный в России — раствор ибупрофена для внутривенного введения Педеа® — не рекомендован для профилактического применения.
В исследовании van Overmeire et al. [66] сравнивалось лечебное введение индометацина на 3-й и 7-й день. В группе 3-го дня отмечалось достоверно большее число побочных эффектов, связанных с введением индометацина, при отсутствии преимуществ в отношении респираторных исходов и летальности. При проведении мета-анализа было отмечено, что при раннем введении индометацина реже требуется последующее закрытие ОАП, но отсутствует разница в исходах, включая развитие БЛД и летальность [26].
Исходя из вышеизложенного, если протокол предусматривает позднее (7-й день) введение препарата, можно ожидать, что ОАП закроется самостоятельно, но, с другой стороны, учитывая ранние гемодинамические осложнения (до 3-5 суток) ОАП — легочные кровотечения, НЭК, ранние ВЖК, возможно позднее введение может значительно ухудшить исходы у детей с ОНМТ. Рекомендации по ведению ОАП у недоношенных детей в различных странах и клиниках значительно отличаются.
Перспективно интересным является вариант ведения детей с ОАП, рекомендованный в работе австралийского исследователя N. Evans [19]. В протоколе Department of Neonatal Medicine Royal Prince Alfred Hospital предусмотрено назначение НПВП на основании динамического наблюдения за диаметром ОАП. Всем детям из группы риска проводится эхокардиографическое исследование в возрасте 3-6 ч жизни. Если диаметр АП более медианы 2,0 мм в возрасте 3 ч, ребенок получает первое введение препарата [19].
К сожалению, в современных российских условиях отсутствия возможности оперативного проведения эхокардиографии у новорожденных в первые часы жизни в большинстве клиник такая тактика пока неприемлема. Проблема своевременной диагностики и лечения ГЗФАП у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ является неотъемлемой частью совершенствования терапии глубоконедоношенных новорожденных наряду с применением препаратов сурфактанта, внедрением новых методик респираторной терапии, оптимизацией энтерального и парентерального питания и другими компонентами ведения этой группы пациентов.
Международный опыт применения препаратов для лечения ОАП, накопленный в течение 30 лет, российский клинический опыт в будущем должны позволить значительно улучшить исходы у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.